Таҳқиқоти дурнамои пешрафта: Технологияи метилизатсияи ctDNA хун дар асоси PCR давраи нави назорати MRD-ро барои саратони колоректалӣ боз мекунад.

Ба наздикӣ, JAMA Oncology (IF 33.012) натиҷаи муҳими тадқиқотиро [1] аз ҷониби дастаи профессор Цай Го-ринг аз беморхонаи саратони Донишгоҳи Фудан ва профессор Ванг Ҷинг аз беморхонаи Ренҷии Мактаби тиббии Донишгоҳи Шанхай Ҷиао Тонг бо ҳамкории KUNYUAN BIOLOGY нашр кард: "Муайянкунии барвақти бемории боқимондаи молекулавӣ ва табақабандии хатар барои саратони колоректалии марҳилаҳои I то III тавассути метилизатсияи ДНК-и варами гардишкунанда ва табақабандии хатар"". Ин таҳқиқот аввалин таҳқиқоти бисёрмарказӣ дар ҷаҳон аст, ки технологияи метилизатсияи бисёргении ctDNA-и хунро дар асоси PCR барои пешгӯии такроршавии саратони колоректалӣ ва мониторинги такроршавӣ истифода мебарад ва дар муқоиса бо усулҳои мавҷудаи технологияи муайянкунии MRD роҳи техникии арзонтар ва ҳалли онро пешниҳод мекунад, ки интизор меравад истифодаи клиникии пешгӯии такроршавии саратони колоректалӣ ва мониторингро ба таври назаррас беҳтар созад ва зинда мондан ва сифати зиндагии беморонро ба таври назаррас беҳтар созад. Ин таҳқиқот инчунин аз ҷониби маҷалла ва муҳаррирони он баҳои баланд гирифта, ҳамчун мақолаи тавсиявии калидӣ дар ин шумора номбар карда шуд ва профессор Хуан Руис-Банобре аз Испания ва профессор Ажай Гоел аз Иёлоти Муттаҳида барои баррасии он даъват карда шуданд. Дар бораи таҳқиқот инчунин GenomeWeb, як расонаи пешбари биотиббӣ дар Иёлоти Муттаҳида, гузориш дода шудааст.

Саратони рӯдаи ғафс (CRC) як варами бадсифати маъмули рӯдаи меъдаву рӯда дар Чин аст. Маълумоти Агентии Байналмилалии Тадқиқоти Саратон (IARC) дар соли 2020 нишон медиҳад, ки 555,000 ҳолати нав дар Чин тақрибан 1/3 ҳиссаи ҷаҳонро ташкил медиҳад, ки сатҳи паҳншавӣ ба ҷои дуюми саратонҳои маъмул дар Чин расидааст; 286,000 фавт тақрибан 1/3 ҳиссаи ҷаҳонро ташкил медиҳад, ки панҷумин сабаби маъмултарини марг аз саратон дар Чин аст. Панҷумин сабаби марг дар Чин. Қобили зикр аст, ки дар байни беморони ташхисшуда, марҳилаҳои TNM I, II, III ва IV мутаносибан 18,6%, 42,5%, 30,7% ва 8,2% мебошанд. Зиёда аз 80% беморон дар марҳилаҳои миёна ва дер қарор доранд ва 44% -и онҳо метастазҳои дурдасти ҳамзамон ё гетерохронӣ ба ҷигар ва шуш доранд, ки ба давраи зинда мондан таъсири ҷиддӣ мерасонанд, саломатии сокинони моро зери хатар мегузоранд ва бори гарони иҷтимоӣ ва иқтисодӣ ба бор меоранд. Тибқи омори Маркази миллии саратоншиносӣ, афзоиши миёнаи солонаи хароҷоти табобати саратони рӯдаи ғафс дар Чин аз 6,9% то 9,2% -ро ташкил медиҳад ва хароҷоти саломатии шахсии беморон дар давоми як соли ташхис метавонад 60% даромади оиларо ташкил диҳад. Беморони саратон аз ин беморӣ ранҷ мекашанд ва инчунин зери фишори бузурги иқтисодӣ қарор доранд [2].
Навад фоизи захмҳои саратони рӯдаи ғафсро метавон бо роҳи ҷарроҳӣ тоза кард ва ҳар қадар варам барвақттар ошкор карда шавад, сатҳи зинда мондани панҷсола пас аз резексияи радикалии ҷарроҳӣ ҳамон қадар баландтар аст, аммо сатҳи умумии такроршавӣ пас аз резексияи радикалӣ то ҳол тақрибан 30% -ро ташкил медиҳад. Сатҳи зинда мондани панҷсолаи саратони рӯдаи ғафс дар аҳолии Чин барои марҳилаҳои I, II, III ва IV мутаносибан 90,1%, 72,6%, 53,8% ва 10,4% -ро ташкил медиҳад.
Бемории боқимондаи минималӣ (MRD) сабаби асосии такроршавии варам пас аз табобати радикалӣ мебошад. Дар солҳои охир, технологияи муайянкунии MRD барои варамҳои сахт босуръат пеш рафтааст ва якчанд таҳқиқоти вазнини мушоҳидавӣ ва дахолатӣ тасдиқ кардаанд, ки ҳолати MRD пас аз ҷарроҳӣ метавонад хатари такроршавии пас аз саратони колоректолиро нишон диҳад. Санҷиши ctDNA бартариҳои ғайриинвазивӣ, содда, зуд, бо дастрасии баланди намуна ва бартараф кардани гетерогении варамро дорад.
Дастурҳои NCCN-и ИМА оид ба саратони рӯдаи ғафс ва дастурҳои CSCO-и Чин оид ба саратони рӯдаи ғафс изҳор мекунанд, ки барои муайян кардани хатари такрори баъдиҷарроҳӣ ва интихоби химиотерапияи ёрирасон дар саратони рӯдаи ғафс, санҷиши ctDNA метавонад маълумоти пешгӯӣ ва пешгӯикунандаро барои кӯмак дар қабули қарорҳои табобати ёрирасон барои беморони гирифтори саратони рӯдаи ғафс дар марҳилаи II ё III пешниҳод кунад. Бо вуҷуди ин, аксари таҳқиқоти мавҷуда ба мутатсияҳои ctDNA, ки бар асоси технологияи секвенсияи баландсифат (NGS) асос ёфтаанд, тамаркуз мекунанд, ки раванди мураккаб, вақти тӯлонӣ ва арзиши баланд дорад [3], бо набудани ночизи умумӣ ва паҳншавии паст дар байни беморони саратон.
Дар мавриди беморони гирифтори саратони колоректали марҳилаи III, мониторинги динамикии ctDNA дар асоси NGS барои як маротиба то 10,000 доллар арзиш дорад ва мӯҳлати интизории то ду ҳафтаро талаб мекунад. Бо истифода аз озмоиши метилизатсияи бисёргенӣ дар ин таҳқиқот, ColonAiQ®, беморон метавонанд мониторинги динамикии ctDNA-ро бо як даҳяки арзиш анҷом диҳанд ва дар давоми ду рӯз гузориш гиранд.
Тибқи 560,000 ҳолати нави саратони рӯдаи ғафс дар Чин, беморони клиникӣ, ки асосан бо саратони рӯдаи ғафси марҳилаҳои II-III (таносуби он тақрибан 70%) гирифторанд, ба мониторинги динамикӣ талаботи фаврӣ доранд, дар муқоиса бо андозаи бозори мониторинги динамикии MRD оид ба саратони рӯдаи ғафс ҳар сол ба миллионҳо нафар мерасад.
Мушоҳида мешавад, ки натиҷаҳои тадқиқот аҳамияти муҳими илмӣ ва амалӣ доранд. Тавассути таҳқиқоти клиникии дурнамои миқёси калон, тасдиқ карда шуд, ки технологияи метилизатсияи бисёргении ctDNA хун дар асоси PCR метавонад барои пешгӯии такроршавии саратони колоректалӣ ва мониторинги такроршавӣ бо ҳассосият, саривақтӣ ва самаранокии хароҷот истифода шавад, ки ба тибби дақиқ имкон медиҳад, ки ба беморони бештари саратон фоида оварад. Тадқиқот бар асоси ColonAiQ®, як озмоиши метилизатсияи бисёргенӣ барои саратони колоректалӣ, ки аз ҷониби KUNY таҳия шудааст, асос ёфтааст, ки арзиши татбиқи клиникии он дар скрининг ва ташхиси барвақтӣ аз ҷониби як таҳқиқоти марказии клиникӣ тасдиқ шудааст.
Гастроэнтерология (IF33.88), маҷаллаи пешбари байналмилалӣ дар соҳаи бемориҳои меъдаву рӯда дар соли 2021, натиҷаҳои таҳқиқоти бисёрмарказии беморхонаи Чжуншани Донишгоҳи Фудан, беморхонаи саратони Донишгоҳи Фудан ва дигар муассисаҳои бонуфузи тиббиро дар якҷоягӣ бо KUNYAN Biological гузориш дод, ки самаранокии аълои ColonAiQ® ChangAiQ®-ро дар скрининги барвақт ва ташхиси барвақти саратони рӯдаи ғафс тасдиқ кард ва дар аввал онро таҳқиқ кард. Инчунин, истифодаи эҳтимолӣ дар мониторинги пешгӯии саратони рӯдаи ғафсро меомӯзад.

Барои тасдиқи минбаъдаи татбиқи клиникии метилизатсияи ctDNA дар табақабандии хатар, роҳнамоӣ кардани қарорҳои табобат ва мониторинги такрори барвақт дар саратони колоректалии марҳилаҳои I-III, гурӯҳи тадқиқотӣ 299 беморро бо саратони колоректалии марҳилаҳои I-III, ки ҷарроҳии радикалӣ гузарониданд, дар бар мегирифт ва дар ҳар як нуқтаи пайгирӣ (бо фосилаи се моҳ) намунаҳои хунро дар давоми як ҳафта пеш аз ҷарроҳӣ, як моҳ пас аз ҷарроҳӣ ва дар терапияи ёрирасони баъдиҷарроҳӣ барои санҷиши динамикии ctDNA хун ҷамъоварӣ карданд.
Аввалан, муайян карда шуд, ки санҷиши ctDNA метавонад хатари такроршавии саратонро дар беморони саратони колоректалӣ дар аввали давраи баъдиҷарроҳӣ, ҳам пеш аз ҷарроҳӣ ва ҳам дар аввали давраи баъдиҷарроҳӣ, пешгӯӣ кунад. Беморони дорои ctDNA-и мусбат пеш аз ҷарроҳӣ эҳтимолияти такроршавии баъдиҷарроҳӣ нисбат ба беморони дорои ctDNA-и манфии пеш аз ҷарроҳӣ (22.0% > 4.7%) бештар доштанд. Санҷиши барвақти ctDNA пас аз ҷарроҳӣ хатари такроршавиро пешгӯӣ мекард: як моҳ пас аз резексияи радикалӣ, беморони дорои ctDNA-и мусбат нисбат ба беморони манфӣ 17.5 маротиба бештар такроршавӣ доштанд; гурӯҳ инчунин муайян кард, ки санҷиши якҷояи ctDNA ва CEA самаранокиро дар муайян кардани такроршавӣ каме беҳтар кардааст (AUC=0.849), аммо фарқият дар муқоиса бо санҷиши ctDNA (AUC=0.839) танҳо назаррас набуд. Фарқият дар муқоиса бо ctDNA танҳо назаррас набуд (AUC=0.839).
Марҳилабандии клиникӣ дар якҷоягӣ бо омилҳои хавф айни замон асоси асосии табақабандии хатари беморони саратон мебошад ва дар парадигмаи кунунӣ, шумораи зиёди беморон то ҳол такрор мешаванд [4] ва зарурати фаврӣ ба воситаҳои беҳтари табақабандӣ вуҷуд дорад, зеро табобати аз ҳад зиёд ва табобати нокифоя дар клиника якҷоя вуҷуд дорад. Бар асоси ин, гурӯҳ беморони гирифтори саратони колоректали марҳилаи III-ро дар асоси арзёбии хатари такроршавии клиникӣ (хатари баланд (T4/N2) ва хатари паст (T1-3N1)) ва давраи табобати ёрирасон (3/6 моҳ) ба зергурӯҳҳои гуногун тасниф кард. Таҳлил нишон дод, ки беморон дар зергурӯҳи хавфи баланд аз беморони дорои ctDNA-мусбат, агар шаш моҳи табобати ёрирасон гирифта бошанд, сатҳи такроршавии камтар доштанд; дар зергурӯҳи хавфи паст аз беморони дорои ctDNA-мусбат, байни давраи табобати ёрирасон ва натиҷаҳои беморон фарқияти назаррас вуҷуд надошт; дар ҳоле ки беморони манфии ctDNA нисбат ба беморони дорои ctDNA-мусбат пешгӯии хеле беҳтар ва давраи тӯлонии бе такроршавии пас аз ҷарроҳӣ (RFS) доштанд; саратони колоректали марҳилаи I ва хатари ками марҳилаи II. Ҳамаи беморони дорои ctDNA-манфӣ дар давоми ду сол ягон такроршавӣ надоштанд; аз ин рӯ, интизор меравад, ки ҳамгироии ctDNA бо хусусиятҳои клиникӣ табақабандии хавфро боз ҳам беҳтар созад ва такроршавиро беҳтар пешгӯӣ кунад.

Расми 1. Таҳлили ctDNA плазма дар POM1 барои муайян кардани барвақти такроршавии саратони колоректалӣ
Натиҷаҳои минбаъдаи санҷиши динамикии ctDNA нишон доданд, ки хатари такроршавӣ дар беморони гирифтори санҷиши динамикии ctDNA мусбат нисбат ба беморони гирифтори ctDNA манфӣ дар марҳилаи мониторинги такроршавии беморӣ пас аз табобати ниҳоӣ (пас аз ҷарроҳии радикалӣ + терапияи ёрирасон) ба таври назаррас баландтар буд (Расми 3ACD) ва ctDNA метавонад такроршавии варамро то 20 моҳ пештар аз тасвир нишон диҳад (Расми 3B), ки имконияти ошкоркунии барвақти такроршавии беморӣ ва дахолати саривақтиро фароҳам меорад.

Расми 2. Таҳлили ctDNA дар асоси когорти тӯлонӣ барои муайян кардани такроршавии саратони колоректалӣ

"Шумораи зиёди таҳқиқоти тибби транслятсионӣ дар саратони колоректалӣ ин фанро пеш мебаранд, бахусус санҷиши MRD дар асоси ctDNA, потенсиали бузургеро барои беҳтар кардани идоракунии баъдиҷарроҳии беморони саратони колоректалӣ тавассути имкон додани табақабандии хатари такроршавӣ, роҳнамоии қарорҳои табобат ва мониторинги барвақти такроршавӣ нишон медиҳад."

Бартарии интихоби метилизатсияи ДНК ҳамчун нишондиҳандаи нави MRD нисбат ба муайянкунии мутатсия дар он аст, ки он ба скрининги пайдарпайии тамоми геноми бофтаҳои варам ниёз надорад, мустақиман барои санҷиши хун истифода мешавад ва аз натиҷаҳои бардурӯғи мусбат бинобар муайян кардани мутатсияҳои соматикӣ, ки аз бофтаҳои муқаррарӣ, бемориҳои хушсифат ва гемопоэзи клонӣ сарчашма мегиранд, канорагирӣ мекунад.
Ин таҳқиқот ва дигар таҳқиқоти марбут ба он тасдиқ мекунанд, ки санҷиши MRD дар асоси ctDNA муҳимтарин омили хавфи мустақил барои такроршавии саратони колоректалии марҳилаҳои I-III мебошад ва метавонад барои роҳнамоии қарорҳои табобат, аз ҷумла "афзоиш" ва "паст кардани" терапияи ёрирасон истифода шавад. MRD муҳимтарин омили хавфи мустақил барои такроршавӣ пас аз ҷарроҳӣ барои саратони колоректалии марҳилаҳои I-III мебошад.
Соҳаи MRD бо як қатор таҳлилҳои инноватсионӣ, хеле ҳассос ва мушаххас, ки ба эпигенетика (метилизатсияи ДНК ва фрагментомика) ва геномика (секвенсиякунии ҳадафмандонаи ултра-амиқ ё секвенсиякунии тамоми геном) асос ёфтаанд, босуръат рушд мекунад. Мо интизорем, ки ColonAiQ® минбаъд низ таҳқиқоти клиникии калонҳаҷмро ташкил мекунад ва метавонад нишондиҳандаи нави санҷиши MRD гардад, ки дастрасӣ, самаранокии баланд ва дастрасиро муттаҳид мекунад ва метавонад дар амалияи муқаррарии клиникӣ васеъ истифода шавад.
Адабиёт
[1] Мо С, Йе Л, Ванг Д, Хан Л, Чжоу С, Ванг Х, Дай В, Ванг Й, Луо В, Ванг Р, Сюй Й, Цай С, Лю Р, Ванг З, Цай Г. Муайянкунии барвақти бемории боқимондаи молекулавӣ ва табақабандии хатар барои саратони колоректалии марҳилаҳои I то III тавассути метилизатсияи ДНК-и варами гардишкунанда. JAMA Oncol. 2023 апрели соли 2023.
[2] «Бори саратони рӯдаи ғафс дар аҳолии Чин: оё он дар солҳои охир тағйир ёфтааст?», Маҷаллаи чинии эпидемиология, ҷилди 41, № 10, октябри соли 2020.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В ва дигарон. Секвенсиякунии мақсадноки насли ояндаи ДНК-и варами гардишкунанда барои пайгирии бемории боқимондаи ҳадди ақал дар саратони маҳаллии рӯдаи ғафс. Энн Онкол. 1 ноябри соли 2019;30(11):1804-1812.
[4] Тайеб Ҷ., Андре Т., Ауклин Э. Такмили терапияи ёрирасон барои саратони рӯдаи ғафси ғайриметастатикӣ, стандартҳо ва дурнамоҳои нав. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.