中文网站
Нат Мед | Муносибати бисёрҷониба барои харитасозии варами маҷмӯӣ, манзараи иммунӣ ва микробҳои саратони колоректалӣ таъсири мутақобилаи микробиомаро бо системаи иммунӣ нишон медиҳад.
Гарчанде ки биомаркерҳо барои саратони ибтидоии рӯдаи рӯдаи рӯда солҳои охир ба таври васеъ омӯхта шудаанд, дастурҳои клиникии кунунӣ танҳо ба марҳилаи варам-лимфа гиреҳҳои метастазӣ ва ошкор кардани нуқсонҳои таъмири номувофиқатии ДНК (MMR) ё ноустувории микросателлитӣ (MSI) (ба ғайр аз санҷиши стандартии патология) такя мекунанд. ) барои муайян кардани тавсияҳои табобат. Тадқиқотчиён набудани робитаи байни аксуламалҳои иммунии генҳо, профилҳои микробҳо ва стромаи варамҳоро дар когорти саратони саратони колоректалӣ (TCGA) ва зинда мондани беморон қайд карданд.
Дар баробари пешрафти тадқиқот, хусусиятҳои миқдории саратони ибтидоии колоректалӣ, аз ҷумла хусусияти ҳуҷайравии саратон, иммунӣ, стромалӣ ё микробҳои саратон гузориш дода шудааст, ки бо натиҷаҳои клиникӣ ба таври назаррас алоқаманд аст, аммо то ҳол фаҳмиши маҳдуди таъсири мутақобилаи онҳо ба натиҷаҳои бемор вуҷуд дорад. .
Барои муайян кардани робитаи байни мураккабии фенотипӣ ва натиҷа, як гурӯҳи муҳаққиқон аз Институти тадқиқоти тиббии Сидра дар Қатар ба наздикӣ як холҳои интегралӣ (mICRoScore) таҳия ва тасдиқ карданд, ки як гурӯҳи беморонро бо суръати хуби зиндамонӣ тавассути омезиши хусусиятҳои микробиома ва радкунии иммунитет муайян мекунад. доимӣ (ICR). Даста таҳлили ҳамаҷонибаи геномии намунаҳои яхкардашудаи тару тоза аз 348 беморони гирифтори саратони ибтидоии колоректалӣ, аз ҷумла пайдарпаии РНК-и варамҳо ва бофтаи солими колоректалӣ, пайдарпаии пурраи экзома, ретсепторҳои амиқи Т-ҳуҷайра ва пайдарпайии генҳои rRNA бактериявии 16S, ки бо тамоми варам пурра карда шудааст, анҷом дод. пайдарпаии геном барои тавсифи минбаъдаи микробиома. Тадқиқот дар Nature Medicine ҳамчун "Атласи маҷмӯӣ, иммунӣ ва микробиомаи саратони рӯда" нашр шудааст.
Мақола дар Тибби Табиат нашр шудааст
Шарҳи AC-ICAM
Тадқиқотчиён платформаи геномии ортогоналиро барои таҳлили намунаҳои варамҳои тару тоза ва мувофиқи бофтаи солими рӯдаи рӯдаи наздик (ҷуфтҳои варами муқаррарӣ) аз беморони гирифтори ташхиси гистологии саратони рӯдаи рӯда бидуни табобати системавӣ истифода бурданд. Дар асоси пайдарпайии пурраи экзома (WES), назорати сифати маълумоти RNA-seq ва скритерии меъёрҳои дохилшавӣ, маълумоти геномии 348 бемор нигоҳ дошта шуд ва барои таҳлили поёноб бо пайгирии миёна дар тӯли 4,6 сол истифода шуд. Гурӯҳи тадқиқотӣ ин манбаъро Sidra-LUMC AC-ICAM номид: Харита ва дастур оид ба таъсири мутақобилаи иммунӣ-саратон-микробиома (Расми 1).
Таснифи молекулавӣ бо истифода аз ICR
Гирифтани маҷмӯи модулии аломатҳои генетикии иммунӣ барои назорати доимии иммунии саратон, ки доимии иммунии рад (ICR) номида мешавад, гурӯҳи тадқиқотӣ ICR-ро тавассути конденсатсия кардани он ба як панели 20-ген, ки намудҳои гуногуни саратон, аз ҷумла меланома, саратони масона ва ғайраро фаро мегирад, оптимизатсия карданд. саратони сина. ICR инчунин бо вокуниши иммунотерапия дар намудҳои гуногуни саратон, аз ҷумла саратони сина алоқаманд аст.
Аввалан, муҳаққиқон имзои ICR-и когорти AC-ICAM-ро бо истифода аз равиши муштарак таснифоти гении ICR барои тасниф кардани когорт ба се кластер / зертипҳои иммунӣ тасдиқ карданд: ICR баланд (омосҳои гарм), ICR миёна ва ICR паст (сард). варамҳо) (расми 1б). Тадқиқотчиён майли иммунии марбут ба зертипҳои молекулавии консенсус (CMS), таснифоти транскриптомии саратони рӯдаро тавсиф карданд. категорияҳои CMS дохил CMS1 / иммунӣ, CMS2 / каноникӣ, CMS3 / метаболикӣ ва CMS4 / mesenchymal. Таҳлил нишон дод, ки холҳои ICR бо роҳҳои муайяни ҳуҷайраҳои саратон дар ҳама зергурӯҳҳои CMS алоқамандии манфӣ доштанд ва таносуби мусбат бо роҳҳои иммуносупрессивӣ ва стромалӣ танҳо дар варамҳои CMS4 мушоҳида шудааст.
Дар ҳама CMS, фаровонии ҳуҷайраҳои қотилони табиӣ (NK) ва зергурӯҳҳои ҳуҷайраҳои Т дар зергурӯҳҳои иммунии баланди ICR баландтарин буд ва дар дигар зергурӯҳҳои лейкоситҳо тағйироти бештар дошт (Расми 1c). Зертипҳои иммунии ICR дорои OS ва PFS-и гуногун буда, бо афзоиши прогрессивӣ дар ICR аз паст то баланд (Расми 1d), тасдиқи нақши пешгӯии ICR дар саратони рӯда.
Расми 1. Тарҳрезии омӯзиши AC-ICAM, имзои генҳои марбут ба масуният, зертипҳои иммунӣ ва молекулавӣ ва зиндамонӣ.
ICR ҳуҷайраҳои бо варам бойшуда ва ба таври клоналӣ тақвиятёфтаи Т-ро мегирад
Танҳо як қисми ками ҳуҷайраҳои Т, ки ба бофтаи варам ворид мешаванд, барои антигенҳои варам хос мебошанд (камтар аз 10%). Аз ин рӯ, аксарияти ҳуҷайраҳои Т-и дохили варам ҳамчун ҳуҷайраҳои Т (ҳуҷайраҳои нозири Т) номида мешаванд. Муносибати қавитарин бо шумораи ҳуҷайраҳои муқаррарии Т бо TCR-ҳои ҳосилхез дар зерпопуляцияҳои ҳуҷайраҳои стромалӣ ва лейкоситҳо (аз ҷониби RNA-seq муайян карда шудааст), ки онро барои ҳисоб кардани зерпопуляцияҳои ҳуҷайраҳои Т истифода бурдан мумкин аст (Расми 2а). Дар кластерҳои ICR (таснифи умумӣ ва CMS), баландтарин клонализми TCR-ҳои иммунии SEQ дар зергурӯҳҳои ICR-баланд ва CMS зергурӯҳҳои CMS1/иммунӣ (Расми 2c) бо ҳиссаи баландтарини варамҳои ICR-баланд мушоҳида шуд. Бо истифода аз тамоми транскриптом (18,270 ген), шаш гени ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA ва CXCL10) дар байни даҳ генҳои беҳтарин бо клонализми SEQ иммунии TCR алоқаманд буданд (Расми 2d). Клонализми ImmunoSEQ TCR бо аксари генҳои ICR нисбат ба коррелятсияҳое, ки бо истифода аз маркерҳои ба варами CD8+ посухгӯӣ мушоҳида шудааст (расми 2f ва 2g). Хулоса, таҳлили дар боло зикршуда нишон медиҳад, ки имзои ICR мавҷудияти ҳуҷайраҳои бо варам ғанишуда, ба таври клоналӣ тақвиятёфтаи Т-ро сабт мекунад ва метавонад оқибатҳои пешгӯии онро шарҳ диҳад.
Расми 2. Метрикҳои TCR ва таносуб бо генҳои марбут ба иммунӣ, зертипҳои иммунӣ ва молекулавӣ.
Таркиби микробиома дар бофтаҳои солим ва саратони рӯда
Муҳаққиқон пайдарпайии 16S rRNA-ро бо истифода аз ДНК аз варами мувофиқ ва бофтаи солими рӯдаи 246 бемор истихроҷ карданд (Расми 3а). Барои тасдиқ, муҳаққиқон ба таври илова маълумоти пайдарпайии генҳои 16S rRNA-ро аз 42 намунаи варами иловагӣ, ки ба ДНК-и муқаррарии барои таҳлил мувофиқ набуданд, таҳлил карданд. Аввалан, муҳаққиқон фаровонии нисбии флораро байни варамҳои мувофиқ ва бофтаи солими рӯдаи рӯда муқоиса карданд. Clostridium perfringens дар варамҳо нисбат ба намунаҳои солим ба таври назаррас зиёд шуд (Тасвири 3a-3d). Дар гуногунии алфа (гуногунӣ ва фаровонии намудҳо дар як намуна) байни варамҳо ва намунаҳои солим фарқияти назаррас вуҷуд надошт ва дар варамҳои ICR-баланд нисбат ба варамҳои пасти ICR коҳиши каме дар гуногунии микробҳо мушоҳида шуд.
Барои муайян кардани ассотсиатсияҳои аз ҷиҳати клиникӣ алоқаманд байни профилҳои микробҳо ва натиҷаҳои клиникӣ, муҳаққиқон ҳадаф доштанд, ки маълумоти пайдарпайии генҳои 16S rRNA-ро барои муайян кардани хусусиятҳои микробиома, ки зинда монданро пешгӯӣ мекунанд, истифода баранд. Дар AC-ICAM246, муҳаққиқон модели регрессионии OS Cox-ро иҷро карданд, ки 41 хусусиятро бо коэффисиентҳои ғайрисифрӣ (бо хатари дифференсиалии марг алоқаманд) интихоб карданд, ки таснифоти MBR ном доранд (Расми 3f).
Дар ин гурӯҳи омӯзишӣ (ICAM246), холҳои пасти MBR (MBR<0, MBR паст) бо хатари хеле ками марг (85%) алоқаманд буд. Тадқиқотчиён робитаи байни MBR-и паст (хатар) ва ОС-и дарозмуддатро дар ду гурӯҳи мустақил тасдиқшуда тасдиқ карданд (ICAM42 ва TCGA-COAD). (Расми 3) Тадқиқот таносуби қавӣ байни коккҳои эндогастрикӣ ва холҳои MBRро нишон дод, ки дар варамҳо ва бофтаи солими рӯдаи рӯда шабеҳ буданд.
Тасвири 3. Микробиома дар варам ва бофтаҳои солим ва робита бо ICR ва зинда мондани бемор.
Хулоса
Равиши мултиомикӣ, ки дар ин таҳқиқот истифода мешавад, имкон медиҳад, ки аломати молекулавии аксуламали иммуниро дар саратони колоректалӣ ошкор ва таҳлил кунад ва таъсири мутақобилаи микробиома ва системаи иммуниро ошкор кунад. Пайдарпайвандии амиқи TCR-и варамҳо ва бофтаҳои солим нишон дод, ки таъсири пешгӯии ICR метавонад ба қобилияти он барои гирифтани клонҳои антигени мушаххаси ҳуҷайраҳои Т-и бо варам ғанишуда ва эҳтимолан варам алоқаманд бошад.
Бо таҳлили таркиби микробиомаи варам бо истифода аз пайдарпайии генҳои 16S rRNA дар намунаҳои AC-ICAM, гурӯҳ имзои микробиомаро (холҳои хавфи MBR) бо арзиши пешгӯии қавӣ муайян кард. Гарчанде ки ин имзо аз намунаҳои варамҳо гирифта шуда бошад ҳам, байни колоректуми солим ва холҳои хатари варами MBR таносуби қавӣ вуҷуд дошт, ки ин имзо метавонад таркиби микробиомаи рӯдаи беморонро сабт кунад. Бо омезиши холҳои ICR ва MBR, имкон дошт, ки биомаркери бисёрҷонибаи донишҷӯиро муайян ва тасдиқ кард, ки зинда монданро дар беморони гирифтори саратони рӯдаи рӯда пешгӯӣ мекунад. Маҷмӯи маълумоти бисёрҷонибаи таҳқиқот манбаеро барои беҳтар фаҳмидани биологияи саратони рӯда таъмин мекунад ва дар кашф кардани равишҳои фардии табобатӣ кӯмак мекунад.
Вақти фиристодан: июн-15-2023
Танзимоти махфият