中文网站
Nat Med | Равиши бисёрҷониба барои харитасозии манзараи муттаҳиди варам, иммунӣ ва микробӣ дар саратони рӯдаи рост таъсири мутақобилаи микробиомаро бо системаи масуният нишон медиҳад.
Гарчанде ки биомаркерҳои саратони ибтидоии рӯдаи ғафс дар солҳои охир ба таври васеъ омӯхта шудаанд, дастурҳои клиникии кунунӣ барои муайян кардани тавсияҳои табобат танҳо ба марҳилабандии варам-гиреҳи лимфа-метастаз ва муайян кардани нуқсонҳои таъмири номувофиқии ДНК (MMR) ё ноустувории микросателлит (MSI) (илова бар санҷиши стандартии патология) такя мекунанд. Муҳаққиқон набудани робитаро байни вокунишҳои иммунии дар асоси ифодаи ген, профилҳои микробӣ ва стромаи варам дар когортаи саратони рӯдаи ғафси саратон (TCGA) ва зинда мондани беморон қайд карданд.
Бо пешрафти таҳқиқот, хусусиятҳои миқдории саратони аввалияи колоректалӣ, аз ҷумла хусусияти ҳуҷайравӣ, иммунӣ, стромалӣ ё микробӣ будани саратон, бо натиҷаҳои клиникӣ ба таври назаррас алоқамандӣ доранд, аммо то ҳол дарки маҳдуде дар бораи он ки чӣ гуна таъсири мутақобилаи онҳо ба натиҷаҳои беморон таъсир мерасонад, вуҷуд дорад.
Барои таҳлили робитаи байни мураккабии фенотипӣ ва натиҷа, як гурӯҳи муҳаққиқон аз Институти тадқиқоти тиббии Сидра дар Қатар ба наздикӣ як холҳои интегралӣ (mICRoScore)-ро таҳия ва тасдиқ карданд, ки гурӯҳи беморонро бо сатҳи хуби зинда мондан тавассути якҷоя кардани хусусиятҳои микробиом ва константаҳои радди иммунӣ (ICR) муайян мекунад. Гурӯҳ таҳлили ҳамаҷонибаи геномии намунаҳои яхкардашудаи тару тоза аз 348 бемори гирифтори саратони аввалияи колоректалӣ, аз ҷумла пайдарпайии РНК-и варамҳо ва бофтаи солим ва мувофиқи колоректалӣ, пайдарпайии тамоми экзом, ретсептори амиқи ҳуҷайраҳои Т ва пайдарпайии гени rRNA бактериявии 16S, ки бо пайдарпайии тамоми геноми варам барои тавсифи минбаъдаи микробиом пурра карда шудааст, анҷом дод. Ин таҳқиқот дар Nature Medicine ҳамчун "Атласи интегралии варам, иммунӣ ва микробиомӣ оид ба саратони колон" нашр шудааст.
Мақолае, ки дар Nature Medicine нашр шудааст
Шарҳи мухтасари AC-ICAM
Муҳаққиқон аз платформаи геномии ортогоналӣ барои таҳлили намунаҳои варами нав яхкардашуда ва бофтаи ҳамшафати рӯдаи ғафс (ҷуфтҳои муқаррарии варам)-и беморон бо ташхиси гистологии саратони рӯдаи ғафс бидуни терапияи системавӣ истифода бурданд. Бар асоси пайдарпайии экзоми пурра (WES), назорати сифати маълумоти RNA-seq ва скрининги меъёрҳои дохилкунӣ, маълумоти геномӣ аз 348 бемор нигоҳ дошта шуд ва барои таҳлили минбаъда бо пайгирии миёнаи 4,6 сол истифода шуд. Гурӯҳи тадқиқотӣ ин захираро Sidra-LUMC AC-ICAM: Харита ва дастур барои таъсири мутақобилаи иммунӣ-саратон-микробиома номгузорӣ кард (Расми 1).
Таснифоти молекулавӣ бо истифода аз ICR
Бо ба даст овардани маҷмӯи модулии нишондиҳандаҳои генетикии иммунӣ барои иммунназорати пайвастаи саратон, ки доимии иммунии радкунӣ (ICR) номида мешавад, гурӯҳи тадқиқотӣ ICR-ро бо роҳи ҷамъ кардани он ба панели 20-генӣ, ки намудҳои гуногуни саратон, аз ҷумла меланома, саратони масона ва саратони синаро фаро мегирад, оптимизатсия карданд. ICR инчунин бо вокуниши иммунотерапия дар намудҳои гуногуни саратон, аз ҷумла саратони сина, алоқаманд аст.
Аввалан, муҳаққиқон имзои ICR-и когортаи AC-ICAM-ро бо истифода аз равиши таснифоти муштараки генҳои ICR барои тасниф кардани когорта ба се кластер/зернамудҳои иммунӣ тасдиқ карданд: ICR-и баланд (варамҳои гарм), ICR-и миёна ва ICR-и паст (варамҳои хунук) (Расми 1б). Муҳаққиқон майли иммуниро, ки бо зернамудҳои молекулавии консенсус (CMS), ки таснифоти саратони рӯдаи ғафс дар асоси транскриптом аст, тавсиф карданд. Категорияҳои CMS CMS1/иммунӣ, CMS2/канонӣ, CMS3/метаболикӣ ва CMS4/мезенхималиро дар бар мегирифтанд. Таҳлил нишон дод, ки холҳои ICR бо роҳҳои муайяни ҳуҷайраҳои саратон дар ҳама зернамудҳои CMS коррелятсияи манфӣ доштанд ва коррелятсияҳои мусбат бо роҳҳои иммуносупрессивӣ ва стромалӣ танҳо дар варамҳои CMS4 мушоҳида шуданд.
Дар ҳама CMS, миқдори зиёди ҳуҷайраҳои қотили табиӣ (NK) ва зергурӯҳҳои ҳуҷайраҳои Т дар зергурӯҳҳои иммунии баланди ICR баландтарин буд ва дар зергурӯҳҳои дигари лейкоситҳо тағирёбии бештар дошт (Расми 1c). Зергурӯҳҳои иммунии ICR дорои OS ва PFS-и гуногун буданд ва ICR аз паст то баланд афзоиш меёфт (Расми 1d), ки нақши пешгӯии ICR-ро дар саратони колоректалӣ тасдиқ мекунад.
Расми 1. Тарҳи таҳқиқоти AC-ICAM, имзои генҳои марбут ба масуният, зергурӯҳҳои масуният ва молекулавӣ ва зинда мондан.
ICR ҳуҷайраҳои Т-и аз варам бой ва аз ҷиҳати клонӣ тақвиятёфтаро сабт мекунад
Гузориш дода шудааст, ки танҳо як қисми ками ҳуҷайраҳои Т, ки бофтаи варамро ба худ ворид мекунанд, барои антигенҳои варам хос мебошанд (камтар аз 10%). Аз ин рӯ, аксарияти ҳуҷайраҳои Т-и дохили варам ҳамчун ҳуҷайраҳои Т-и мушоҳидакунанда (ҳуҷайраҳои Т-и мушоҳидакунанда) номида мешаванд. Қавитарин ҳамбастагӣ бо шумораи ҳуҷайраҳои анъанавии Т бо TCR-ҳои истеҳсолӣ дар зерпопулятсияҳои ҳуҷайраҳои стромалӣ ва лейкоситҳо (ки бо RNA-seq муайян карда шудаанд) мушоҳида шудааст, ки онро барои арзёбии зерпопулятсияҳои ҳуҷайраҳои Т истифода бурдан мумкин аст (Расми 2a). Дар кластерҳои ICR (таснифоти умумӣ ва CMS), баландтарин клоналии TCR-ҳои иммунии SEQ дар гурӯҳҳои зернамуди CMS1/иммунии ICR-баланд ва CMS мушоҳида шудааст (Расми 2c), ки таносуби баландтарини варамҳои ICR-баландро нишон медиҳанд. Бо истифода аз тамоми транскриптом (18,270 ген), шаш гени ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA ва CXCL10) дар байни даҳ гени беҳтарине буданд, ки бо клоналии SEQ-и иммунии TCR мусбат алоқаманд буданд (Расми 2d). Клоналии TCR ImmunoSEQ бо аксари генҳои ICR нисбат ба коррелятсияҳое, ки бо истифода аз маркерҳои CD8+-и вокуниш ба варам мушоҳида шудаанд (Расми 2f ва 2g), коррелятсияи қавитар дошт. Хулоса, таҳлили дар боло овардашуда нишон медиҳад, ки имзои ICR мавҷудияти ҳуҷайраҳои Т-и аз ҷиҳати клонӣ ғанӣ гардонидашудаи варамро сабт мекунад ва метавонад оқибатҳои пешгӯии онро шарҳ диҳад.
Расми 2. Метрҳои TCR ва ҳамбастагӣ бо генҳои марбут ба масуният, зергурӯҳҳои масуният ва молекулавӣ.
Таркиби микробиом дар бофтаҳои саратони солим ва рӯдаи ғафс
Муҳаққиқон бо истифода аз ДНК-и аз варами мувофиқ ва бофтаи рӯдаи ғафси солим аз 246 бемор гирифташуда пайдарпайии 16S rRNA-ро анҷом доданд (Расми 3a). Барои тасдиқ, муҳаққиқон маълумоти пайдарпайии гени 16S rRNA-ро аз 42 намунаи иловагии варам, ки ДНК-и муқаррарии мувофиқ барои таҳлил надоштанд, таҳлил карданд. Аввалан, муҳаққиқон фаровонии нисбии флораро байни варамҳои мувофиқ ва бофтаи рӯдаи ғафси солим муқоиса карданд. Clostridium perfringens дар варамҳо дар муқоиса бо намунаҳои солим ба таври назаррас афзоиш ёфт (Расми 3a-3d). Дар гуногунии алфа (гуногунӣ ва фаровонии намудҳо дар як намуна) байни варам ва намунаҳои солим фарқияти назаррасе вуҷуд надошт ва дар варамҳои дорои ICR-и баланд нисбат ба варамҳои дорои ICR-и паст коҳиши ночизи гуногунии микробҳо мушоҳида шуд.
Барои муайян кардани робитаҳои аз ҷиҳати клиникӣ муҳим байни профилҳои микробӣ ва натиҷаҳои клиникӣ, муҳаққиқон ҳадаф доштанд, ки маълумоти пайдарпайии генҳои 16S rRNA-ро барои муайян кардани хусусиятҳои микробиома, ки зинда монданро пешгӯӣ мекунанд, истифода баранд. Дар AC-ICAM246, муҳаққиқон модели регрессияи OS Cox-ро истифода бурданд, ки 41 хусусиятро бо коэффитсиентҳои ғайрисифрӣ (бо хатари дифференсиалии фавт алоқаманд) интихоб кард, ки таснифгарони MBR номида мешаванд (Расми 3f).
Дар ин гурӯҳи омӯзишӣ (ICAM246), холҳои пасти MBR (MBR<0, MBR паст) бо хатари хеле пасти марг (85%) алоқаманд буданд. Муҳаққиқон робитаи байни MBR паст (хатар) ва OS-и дарозшударо дар ду гурӯҳи мустақилона тасдиқшуда (ICAM42 ва TCGA-COAD) тасдиқ карданд. (Расми 3) Тадқиқот ҳамбастагии қавӣ байни коккҳои эндогастрӣ ва холҳои MBR-ро нишон дод, ки дар варам ва бофтаи солим дар ғафси рӯда монанд буданд.
Расми 3. Микробиома дар бофтаҳои варам ва солим ва робита бо ICR ва зинда мондани бемор.
Хулоса
Равиши мултиомика, ки дар ин таҳқиқот истифода шудааст, имкон медиҳад, ки имзои молекулавии вокуниши масуният дар саратони рӯдаи рост муайян ва таҳлили ҳамаҷониба анҷом дода шавад ва таъсири мутақобилаи байни микробиома ва системаи масуниятро ошкор кунад. Пайдарпайии амиқи TCR-и варам ва бофтаҳои солим нишон дод, ки таъсири пешгӯии ICR метавонад аз қобилияти он барои сабти клонҳои ҳуҷайраҳои Т-и бойшуда аз варам ва эҳтимолан ба антигени варам хос бошад, вобаста бошад.
Бо таҳлили таркиби микробиомаи варам бо истифода аз пайдарпайии гени 16S rRNA дар намунаҳои AC-ICAM, даста имзои микробиомаро (холҳои хатари MBR) бо арзиши баланди пешгӯикунанда муайян кард. Гарчанде ки ин имзо аз намунаҳои варам гирифта шудааст, байни рӯдаи рости солим ва холҳои хатари MBR варам робитаи қавӣ вуҷуд дошт, ки нишон медиҳад, ки ин имзо метавонад таркиби микробиомаи рӯдаи беморонро сабт кунад. Бо якҷоя кардани холҳои ICR ва MBR, имкон пайдо шуд, ки биомаркери бисёрҷонибаи донишҷӯёнро муайян ва тасдиқ кард, ки зинда мондани беморони гирифтори саратони рӯдаи ғафсро пешгӯӣ мекунад. Маҷмӯи маълумотҳои бисёрҷонибаи таҳқиқот захираеро барои беҳтар фаҳмидани биологияи саратони рӯдаи ғафс ва кӯмак дар кашф кардани равишҳои фардии терапевтӣ фароҳам меорад.
Вақти нашр: 15 июни соли 2023
Танзимоти махфият